2017年 6 月 11 日上午,美国圣(shèng)迭戈,来自美国哥伦比亚大学糖尿病和内(nèi)分泌研究中心主(zhǔ)任阿奇利(Accili )博士被授(shòu)予班廷奖。此(cǐ)奖作为 ADA 学会的最高荣(róng)誉,目(mù)的是为表彰对糖尿病(bìng)的认识、治疗或预防长期做(zuò)出杰出贡献的医务(wù)工(gōng)作者(zhě)。在(zài)掌声(shēng)雷动(dòng)的现场(chǎng),阿(ā)奇利(lì)博士百感交(jiāo)集。自1962年海(hǎi)明威那声自裁的枪响,震醒(xǐng)了全世界沉浸在温水中幻想能和糖尿(niào)病和平共处的人(rén)们——糖(táng)尿病人平均寿命(mìng)比(bǐ)正常人少活(huó)15年左右,他们罹患肿瘤的风险是(shì)正常人(rén)的5倍。现(xiàn)代临床医学越蓬(péng)勃发展(zhǎn),糖尿(niào)病并(bìng)发症就越发(fā)肆无忌惮。
(阿(ā)奇利博士(shì))
站在领奖台上的阿(ā)奇利博士,微阖双(shuāng)眼(yǎn)张开双臂,1977-2017这40年间(jiān)糖(táng)尿病研究(jiū)和(hé)治疗(liáo)进展那曲折的历(lì)程,如白驹过隙(xì),一一(yī)浮(fú)现在他眼(yǎn)前(qián)。
图(tú)穷匕见时刻,人类不会束手待毙。无数(shù)医学(xué)专家前赴后继,降糖(táng)药(yào)物层出不穷,联合治疗(liáo)广泛使用,但是对于糖尿(niào)病(bìng)本身,这些治疗却多陷于困境(jìng)。阿奇利博士和他的团队经反(fǎn)复研究发现(xiàn),这些治疗(liáo)既(jì)不能逆(nì)转也不能改变(biàn)糖尿病,其根(gēn)本原因是这些治疗未(wèi)能解决糖尿病的两个关键病因:胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭。此外,对(duì)降(jiàng)血糖药物的心血(xuè)管安全性的(de)要求,也成为(wéi)很多降糖药(yào)物的软(ruǎn)肋(lèi)。
阿(ā)奇利博士认为,既然胰岛素抵抗和胰(yí)岛β细胞衰竭是2型糖尿病的主要病(bìng)因(yīn),特别是β细(xì)胞衰竭是(shì)糖尿(niào)病(bìng)发生发展的主要原因。 但是在临床(chuáng)上经过强化生活方(fāng)式或(huò)者(zhě)强化药物治疗,会出现(xiàn)糖(táng)尿病病情(qíng)逆转或者临床缓(huǎn)解的案例。真正的胰岛(dǎo)β细胞功能衰竭了吗?阿奇利对此进行了大量深入的研(yán)究(jiū)。首先他强调2型糖尿病的(de)胰岛三(sān)项关键的异常:
胰岛素对于(yú)刺激的反应(yīng)受损;
胰岛β细胞(bāo)质量(mass)受损(sǔn);
不适(shì)当的胰高(gāo)血糖素反应(yīng)。
随着对FoxO1(胰岛(dǎo)β细胞的关键调(diào)控因(yīn)子)研究的深入,阿奇利博士(shì)发(fā)现在糖尿病进展过(guò)程中,β细(xì)胞中FoxO活性增(zēng)加,胰岛素显著减少,对其中的内在(zài)联系尚不明确(què),对于FoxO核转位是否与糖尿病(bìng)发(fā)生有关,胰岛素的变化和FoxO的变化是同时发生还是(shì)其中一种变化(huà)导致(zhì)另一种变化,还没有明确的结论(lùn)。阿奇(qí)利研究了糖(táng)尿病进展过程中不(bú)同阶段的β细胞基因网络(luò)活性(gene network activity)发现(xiàn)在代谢(xiè)失灵阶段(inflexibility),FoxO1显著增加,而随着糖尿(niào)病的进展,在β细(xì)胞丢失、逐渐减少的过程(chéng)中,原始细胞特(tè)征的细胞显(xiǎn)著增加(jiā)(图1),即β细胞(bāo)的去分化现象(dediffeneration)。他们还(hái)发(fā)现β细胞去分化的同时,具有α细胞特征的细胞增加,β细胞向(xiàng)α细胞转化(huà)。这一重要发(fā)现是近年糖尿病β细胞研(yán)究(jiū)的重大进展。所(suǒ)谓(wèi)去分化就是在细胞形成(chéng)过程中,并没(méi)有按照程序(xù)分化为具有激素(sù)分泌的功能β细胞,而(ér)是(shì)处于其原始细胞状态(progenitor cell),此类细(xì)胞并不具备分泌胰岛素的能力。
(图1:胰岛β细胞衰竭(jié)进(jìn)展的阶段)
在代谢失灵(inflexibility),FoxO1急剧(jù)增加,随(suí)着β细胞的逐渐丢失,祖细胞特征(zhēng)和ɑ特征样细胞逐渐(jiàn)增加,FoxO1具有(yǒu)促(cù)进代谢灵活性作用。
阿奇利(lì)博士认为,对去分化这一概念(niàn)的认(rèn)识并不是深(shēn)奥生物学的发现,而是来自临床(chuáng)患者治疗的实践(部分病(bìng)人强(qiáng)化治疗后的(de)临床缓解(jiě)或者逆转)。他通过(guò)遗传(chuán)标(biāo)记和免疫化学的方法进(jìn)行细胞示(shì)踪试(shì)验,结(jié)果发现,糖尿病发生源自(zì)β-细(xì)胞去分化为原始细胞(progenitor cells)或转化为(wéi)其他分泌激素的内(nèi)分泌细胞(bāo)如类ɑ-细胞,说(shuō)明(míng)β-细胞并没有衰竭或者(zhě)死亡(图2)。
(图2)
(图3)
图3细胞(bāo)示踪(zōng)结果证实糖尿病(bìng)的发生是(shì)由β-细胞去(qù)分(fèn)化所(suǒ)致,而非丢失和(hé)2型糖尿病(bìng)患者(zhě)胰岛(dǎo)β细胞去分化的证(zhèng)据。
阿奇利团队对人的2型糖(táng)尿病胰岛β细胞的(de)研究也明确(què)证实了β细胞去分化和转化为其他(tā)内(nèi)分泌(mì)细胞是(shì)2型糖尿(niào)病的重(chóng)要特(tè)征。这一重要发现为糖(táng)尿(niào)病(bìng)早(zǎo)期强化(huà)治疗后的临(lín)床缓解或者逆转(zhuǎn)找(zhǎo)到了(le)实验室证(zhèng)据(jù),为糖尿(niào)病的临床治(zhì)愈奠定(dìng)了(le)理论(lùn)基础。
阿奇利教授毕业(yè)于意大利罗(luó)马大学医学(xué)院,1999年以来(lái),他一直在(zài)哥伦比亚大学任(rèn)教,在这个(gè)时期(qī)阿奇利提出(chū)了β细胞(bāo)去分化的假说,美国糖尿病协会医学(xué)与(yǔ)科学主席(xí)Alvin C. Powers医学博士在颁奖典礼(lǐ)中如此评价(jià):“祝(zhù)贺您获得这一当之无愧的荣誉,因为您为我(wǒ)们了解 2 型糖(táng)尿病发病(bìng)机(jī)制做出了巨大贡献(xiàn)。”
在β细胞去分化提出的两年之前,1997年,一位中国哈尔滨的年轻姑娘以优异的成(chéng)绩考入(rù)哈医(yī)大临床医学七年制本硕连读专业,2004年(nián)毕业留校工作于哈医(yī)大(dà)内分泌科,深受阿奇利(lì)教授(shòu)发现β细胞(bāo)去分化(huà)鼓舞,立志在内分泌领域取得(dé)更大(dà)的成就,2006—2009年读取哈医大内分泌与代谢病学博士(shì)学位,2011年完成(chéng)流行病与预防医(yī)学博士后工作后,2015年(nián)踏上远渡重洋(yáng)的道(dào)路,来到美国宾夕法尼亚大学(xué)担任访问学者,主要研究的课题就是(shì):胰岛β细胞再生(shēng)!
她就是深圳市(shì)恒生医院内分(fèn)泌科主任安赤颖博士后!
从意气风(fēng)发的医学院学生成长为内分泌的中(zhōng)流砥柱,安赤颖表示,近20年(nián)内分泌医学取得(dé)了(le)重大(dà)的理论(lùn)突破,标志(zhì)事件(jiàn)就是阿奇(qí)利(lì)教授提出的β细胞去分化学(xué)说,此举标(biāo)志着困扰人类3500年的糖尿病困局终(zhōng)将迎来破局。
“作为一(yī)名临床医生,探索人类健康的动力来自基础医(yī)学转化(huà)为临(lín)床应用为患(huàn)者带去康复与(yǔ)健康成就感”,安(ān)赤颖主任这样描述自己在临床领域全新的(de)探索。
正是怀(huái)着这份初(chū)心与探索(suǒ)新型医疗的(de)可能,安赤颖主任在美国(guó)做访(fǎng)问(wèn)学者期(qī)间接触到(dào)功能医学,为她打开了一(yī)个全新的医学视野。
安赤颖主任(rèn)接(jiē)受记(jì)者采访(fǎng)时表示,接触到功(gōng)能(néng)医学后,自己激动得几天无法入(rù)眠,认为这才是内分泌(mì)学科发(fā)展的未来(lái),也是糖尿病患(huàn)者获得健康的终极方(fāng)案(àn)。
“糖尿病的临床治疗(liáo),只是用药物简单控制症状,而我一直想做的(de)事(shì)情就是把胰岛β细胞再生(shēng)实现临床(chuáng)应用(yòng),虽然有点异想天开,但是人(rén)类的医学就是这么(me)踩着前人(rén)的肩(jiān)膀一点点进步的。要实现这个愿望,必须有一个(gè)开放包容的环境,在北京(jīng)、上海这种中国的医疗(liáo)高地很(hěn)难实(shí)现,要(yào)到一个有(yǒu)创新(xīn)精神的(de)城市去(qù)实(shí)现自己的理想(xiǎng)。”
2020年(nián)2月,安赤颖主任作(zuò)为深圳市宝安(ān)区引进人才,来到深圳恒生医院担任内(nèi)分泌科主任。
(安赤颖主任积极参与糖宣公益活动,唤醒人们对糖尿病(bìng)的(de)重视(shì))
一切犹如命运的安排(pái),刚(gāng)刚来到深(shēn)圳(zhèn)不久,安赤颖主任(rèn)与焕然新(xīn)生(shēng)集团创始人,中国糖(táng)尿(niào)病逆转第一(yī)人邹真俊博(bó)士相逢。
二人开启了一场“石破惊天”的对话而成为一(yī)生的挚友,更(gèng)成为(wéi)比(bǐ)肩战斗的事业伙伴。
邹真俊博士从2018年开始就(jiù)在中国(guó)从事糖尿病(bìng),因此被誉为“中国糖尿病逆转人(rén)”,首次的接触,安赤颖主任内心是(shì)排斥和拒(jù)绝的,因为2018年之前没有任何(hé)的指(zhǐ)南(nán)和共识出台,虽(suī)然2019年,英国(guó)纽卡(kǎ)斯尔(ěr)大学泰勒团队在《柳叶刀》上发表了石破(pò)惊天的科(kē)学发现(xiàn)——《了解2型(xíng)糖尿病逆转的机制》,正是这篇(piān)论文(wén)的发表,中国内分泌市场上蠢蠢欲动,众多社会机构甚(shèn)至医疗机构开始看上了这片超级蓝海(hǎi),通过(guò)对“五驾(jià)马车”层(céng)层包装后大举进入(rù)糖(táng)尿(niào)病“逆转”领域。
“我(wǒ)第一(yī)句话问邹博士(shì),你(nǐ)是采用什么技术(shù)逆转糖尿病(bìng)的?”安(ān)赤(chì)颖主(zhǔ)任对(duì)二人(rén)的(de)对话至今还历历(lì)在目。
“我们(men)并没有发(fā)明什么新(xīn)技术(shù),是引进美(měi)国(guó)功能医学,再整(zhěng)合正分子(zǐ)医学、抗衰老医学等学科,形成(chéng)了慢病整体整合医学。”邹真(zhēn)俊博士如是回答。
当邹真(zhēn)俊博(bó)士说出“功(gōng)能医学”四(sì)个字时(shí),安赤颖主任心(xīn)中为之(zhī)一震。从美国接触到(dào)功能医(yī)学,到自己去应用功能(néng)医学,但是在中国从事功能医学的(de)先行者最后都沉寂了,在(zài)美国具有总统保健医学美誉的功能医学来到中国后一度(dù)沦(lún)为保健(jiàn)品(pǐn)营(yíng)销噱头(tóu)。
“功能医学(xué)怎么逆转糖尿病?”安赤颖主(zhǔ)任已经顾(gù)不上社交风度,一副誓不(bú)罢休的态(tài)度。
“β细(xì)胞修(xiū)复”邹真俊博士淡淡(dàn)说出5个字。
功能医学、β细胞修复,这种字眼不(bú)断勾起安赤颖主任的回忆,艰苦的学医经(jīng)历,一人远(yuǎn)涉重洋,举家南迁……
“能(néng)拿出大(dà)样本(běn)数据吗(ma)?”安赤颖(yǐng)主任迫切地问道。
正是安赤颖(yǐng)主任(rèn)这一(yī)句探寻真(zhēn)相的(de)问话,彼此用了三年(nián)的(de)时间(jiān)去考察(chá)真理的(de)答(dá)案……
<<<<待(dài)续(xù)